Il Pemfigoide benigno delle membrane mucose: un caso clinico

Materiali e metodi. Una paziente di sesso femminile di 72 anni, edentula totale, si rivolge alla nostra attenzione per la presenza di sintomatologia dolorosa a livello del cavo orale. L'esame clinico consente di evidenziare bolle ed erosioni in differenti punti della mucosa orale. Viene eseguita una biopsia escissionale.

Risultati.  L'esame istologico e l'immunofluorescenza diretta ci consentono di diagnosticare un Pemfigoide delle Membrane Mucose (MMP). La paziente è stata trattata con Prednisone.

Conclusioni. Il MMP è una rara malattia infiammatoria cronica su base autoimmunitaria. La mucosa orale è colpita nel 90% dei casi. E' possibile il coinvolgimento di cute e altre mucose. E' causata da autoanticorpi diretti contro componenti della zona della membrana basale. La diagnosi deve essere confermata da esame istologico e immunofluorescenza. Il trattamento si basa sull'uso di corticosteroidi e immunosoppressori. La malattia si caratterizza per il susseguirsi di fasi di acuzie e fasi di remissione dei segni clinici e dei sintomi.

1-INTRODUZIONE

L'odontoiatra, nella propria pratica professionale può trovarsi di fronte a manifestazioni patologiche della mucosa orale che necessitano di un inquadramento nosologico a fini diagnostici per poi esser trattate nella maniera più corretta. E' opportuno innanzitutto sottolineare l'importanza di esaminare, nel corso della visita odontoiatrica, non solamente gli elementi dentari per poi proporre un piano di trattamento che miri al ripristino della funzione masticatoria, ma anche i tessuti molli, in modo da poter individuare tutte quelle alterazioni meritevoli di approfondimento diagnostico. E' di fondamentale importanza sottoporre ad accertamento tutte quelle lesioni che, una volta rimossa la presunta causa scatenante, non recedono nell'arco di un paio di settimane. Non è importante arrivare subito ad una diagnosi corretta, importante è possedere un atteggiamento mentale indirizzato ad affrontare il problema diagnostico in maniera corretta[1]. E' senza dubbio utile raccogliere una documentazione fotografica da allegare in cartella per avere una idea di quello che è il potenziale evolutivo della lesione.

La mucosa orale è rivestita da un epitelio pavimentoso stratificato non cheratinizzato e cheratinizzato a livello di dorso linguale, palato duro, gengiva aderente[2]. E' definito stratificato poiché i cheratinociti, la popolazione cellulare prevalente dell'epitelio, si dispongono in più strati sovrapposti. Negli strati profondi i cheratinociti sono di forma cubica o cilindrica, mentre negli strati più superficiali assumono una forma appiattita dalla quale deriva la definizione dell'epitelio orale come pavimentoso.

L'epitelio non cheratinizzato è costituito da 5-10 ordini di cellule disposte in tre strati: basale, spinoso e superficiale. Lo strato basale, è costituito da un solo ordine di cellule cubiche o cilindriche metabolicamente molto attive che poggiano attraverso strutture di ancoraggio emi-desmosomiali sulla membrana basale la quale connette l'epitelio al sottostante tessuto connettivo. Lo strato spinoso è costituito da tre o più ordini di cellule poliedriche connesse tra loro da ponti intracellulari che hanno l'aspetto di spine. Nello strato superficiale le cellule appaiono appiattite e più o meno ricche di glicogeno. L'epitelio cheratinizzato è così chiamato appunto perchè le cellule subiscono il processo di cheratinizzazione, in seguito al quale dallo strato spinoso vengono spinte verso l'alto, si appiattiscono e nel loro citoplasma compaiono granuli di cheratoialina, costituendo lo strato granuloso. Lo strato più superficiale è lo strato corneo, formato da cellule con tendenza alla desquamazione e spesso prive di nucleo, ma ripiene di cheratina la cui quantità determina il grado di cheratinizzazione dell' epitelio che può essere differenziato in ortocheratinizzato o para cheratinizzato (nel primo caso le cellule più superficiali perdono il nucleo). Fra epitelio orale e lamina propria connettivale si interpone la membrana basale, una struttura complessa costituita da tre diversi strati: lamina lucida e lamina densa che risultano rispettivamente elettrontrasparente e elettrondensa all'osservazione al microscopio elettronico a trasmissione, e lamina reticolare, relativamente trasparente agli elettroni, in continuità con il tessuto connettivo sottostante della lamina propria.

Macroscopicamente, possiamo distinguere le lesioni elementari della mucosa orale in due gruppi: associate a perdita di sostanza o produttive.

Bolle e vescicole rientrano nella categoria delle lesioni con perdita di sostanza a causa della loro rapida trasformazione in erosioni o ulcerazioni per la precoce perdita del tetto epiteliale della lesione dovuto alla molteplicità dei traumi all'interno del cavo orale. Sono dovute a distacco tra le cellule epiteliali o tra l'epitelio ed il connettivo sottostante per perdita di coesione e danneggiamento degli apparati di giunzione cellulari (acantolisi). Le bolle sono generalmente più grandi, superiori a 0,5 cm, possono essere intraepiteliali o subepiteliali a seconda della sede del distacco cellulare che sarà di conseguenza al di sopra della membrana basale, nello spessore epiteliale o al di sotto, nella lamina propria. Generalmente le erosioni si formano in caso di bolle intraepiteliali e le ulcere in caso di bolle sub epiteliali.

2-MATERIALI E METODI

2.1-DESCRIZIONE DEL CASO

Si rivolge alla nostra attenzione una paziente di 72 anni portatrice di protesi mobile ad entrambe le arcate che lamenta la comparsa da qualche mese di manifestazioni vescicolo-erosive a carico delle mucose orali, tali lesioni le rendono doloroso indossare le protesi ed alimentarsi. L'esame obiettivo del cavo orale mette in evidenza la presenza di vescicole, bolle, desquamazioni ed erosioni diffuse (Fig. 1) in diversi punti della mucosa orale (mucosa geniena, mucosa gengivale, mucosa palatale); il segno di Nickolsky risulta positivo.

Fig.1 Esame obbiettivo intraorale in cui si evidenziano a livello della mucosa palatale lesioni vescicolo-bollose, zone atrofiche, desquamazioni ed erosioni

All'anamnesi medica la paziente riferisce di soffrire di gastrite cronica e di essere in terapia antiaggregante piastrinica. Si invia la paziente a consulenza dermatologica durante la quale si riscontra l'assenza di ulteriori lesioni a livello di cute o altre mucose. Si prescrivono esami ematochimici di controllo e, di concerto con lo specialista in dermatologia, si decide di procedere a prelievo bioptico la mucosa lesionata da sottoporre ad esame istologico ed immunoistochinico per una diagnosi di certezza. Informata la paziente su quelle che saranno le procedure alle quali sarà sottoposta ed ottenuto il suo consenso informato si esegue la biopsia escissionale di una lesione bollosa in sede geniena (Fig. 2), il prelievo viene fatto comprendendo anche i tessuti limitrofi (Fig. 3).

Fig.2 Lesione bollosa presente sulla mucosa geniena sottoposta a biopsia escissionale

Fig.3 Durante la biopsia, l'epitelio, estremamente delicato, si distacca dai piani mucosi semplicemente con l'aspirazione chirurgica lasciando delle ampie aree disepitelizzate

La losanga di tessuto prelevata viene divisa in due parti di cui una sarà sottoposta ad esame istologico, l'altra ad immunofluorescenza diretta (Fig. 4). I due campioni vengono conservati in due provette distinte contenenti formalina 10%. Il referto anatomopatologico (Fig. 5) mette in evidenza la disepitelizzazione dei frammenti mucosi prelevati e la presenza di un infiltrato linfo-plasmacellulare nella lamina propria connettivale, l'immunofluorescenza diretta mette in evidenza un deposito lineare di IgG a livello della membrana basale. Dagli esami ematochimici non risulta un aumento delle IgG circolanti. Si pone diagnosi di pemfigoide benigno delle membrane mucose (detto anche pemfigoide cicatriziale).

Fig.4 Il prelievo viene diviso in due parti uguali di cui una verrà sottoposta ad esame istologico ed una ad immunofluorescenza diretta

Fig.5 Il referto conferma le ipotesi diagnostiche di patologia appartente al gruppo del pemfigoide

2.2-TRATTAMENTO

Considerate le buone condizioni cliniche generali della paziente e l'ampia diffusione di lesioni mucose orali, viene prescritta una terapia con Prednisone per via sistemica (1 mg x Kg x die). Alla parziale remissione delle lesioni orali il farmaco viene gradualmente scalato e sostituito con una terapia topica a base di clobetasolo in gel adesivo: si prescrivono 2 applicazioni al dì della durata di un'ora ciascuna mettendo la prepazione all'interno della protesi superiore che dunque viene utilizzata come un tray porta-farmaco individuale. Per via topica vengono inoltre prescritti sciacqui con una soluzione antisettica di clorexidina 0,2% da utilizzare 2 volte al giorno per 14 giorni. L'andamento della malattia manifesta fasi di remissione e di acuzie in cui le lesioni tornano nuovamente a manifestarsi (Figg. 6-9).

Fig.6 Le lesioni palatali dopo una settimana di trattamento con corticosteroidi per via sistemica

Fig.7 Mucosa palatale integra in una fase di remissione della patologia

Fig.8 Comparsa di una nuove lesioni palatali a 2 mesi dal trattamento

Fig.9 Fase di riacutizzazione della malattia con comparsa di lesioni a livello del palato molle a 10 mesi dal termine della terapia

3-DISCUSSIONE

Il pemfigoide delle membrane mucose o pemfigoide cicatriziale è una patologia infiammatoria cronica non ereditaria su base autoimmunitaria caratterizzata dalla formazione di bolle sub-epiteliali[3] che colpisce elettivamente le mucose orali (90% dei casi )[4] e congiuntivali[5]. Interessa prevalentemente soggetti di sesso femminile tra con picco di incidenza nella sesta settima decade. La sua reale incidenza non è nota ma risulta senz'altro più raro del Pemfigoide Bolloso un'altra patologia vescicolo-bollosa con la quale condivide diversi aspetti. La mucosa orale è sede di lesioni polimorfe[6] che vanno dall' eritema, alla desquamazione, all'erosione, all'ulcerazione, passando per l'eruzione vescicolo-bollosa. Non sempre è possibile reperire le bolle che caratterizzano la malattia in quanto esse, estremamente fragili, hanno la tendenza a rompersi facilmente lasciando una mucosa desquamata, erosa o francamente ulcerata. Sedi extraorali che posson essere interessate dalla patologia sono in ordine di frequenza: congiuntiva, laringe, genitali, esofago e cute. Le zone orali orale dove più spesso le lesioni si localizzano sono la gengiva, la mucosa alveolare, il palato, la mucosa geniena, il pavimento orale. Le gengive appaiono arrossate ed è presente quasi sempre fastidio che può essere anche non molto intenso, a queste zone di arrossamento possono accompagnarsi zone erose ulcerate o desquamate, in questi casi la sintomatologia presente è caratterizzata da bruciore, sanguinamento, dolore alla masticazione, difficoltà nell'alimentarsi. Con il passare del tempo si assiste ad un peggioramento di tutti gli indici parodontali in quanto le manovre di igiene orale evocano dolore ed il paziente non di rado è restio a compierle in maniera corretta[7]. Il segno di Nikolsky è positivo[8], cioè lo sfregamento delicato della mucosa può causare la formazione di bolle, nei portatori di protesi mobili è la frizione della stessa protesi sui tessuti molli a determinare lo sviluppo di lesioni bollose che poi si rompono lasciando la mucosa erosa e dolente. Le manifestazioni oculari possono evolvere in opacizzazioni corneali e cicatrizzazioni (simblefaron). La malattia è caratterizzata dalla presenza di depositi di immunoglobuline e componenti del complemento contro componenti della membrana basale (tali depositi possono essere individuati all'immunofluorescenza diretta). Antigeni bersaglio[9] di tali anticorpi sono la laminina 5, una glicoproteina presente a livello della lamina lucida della membrana basale coinvolta nella giunzione epitelio connettivale, e un antigene proteico di 180Kd nota come antigene del pemfigoide bolloso benigno (BPAG2). Difficilmente si riscontrano anticorpi circolanti. Il pemfigoide cicatriziale delle membrane mucose è la controparte mucosa del pemfigode bolloso, malattia questa, che colpisce indifferentemente maschi e femmine con un picco di incidenza nella settima e ottava decade e nella quale spesso è presente un significativo aumento di autoanticorpi circolanti, autoanticorpi che hanno come bersaglio un antigene proteico denominato BPAG1 di 23000 dalton presente negli emidesmosomi dei cheratinociti dello strato basale[10]. Clinicamente nel pemfigoide bolloso le manifestazioni sono simili a quelle del pemfigoide cicatriziale ma la mucosa orale e le altre mucose solo di rado sono interessate mentre è colpita la cute soprattutto del tronco e delle estremità dove le manifestazioni vescicolo-bollose sono spesso precedute da eruzioni papulari-eritematose[11].

L'esame istologico nel pemfigoide cicatriziale dimostra la separazione dell' epitelio dalla lamina propria connettivale con formazione di bolle sottoepiteliali[12]. Nel pemfigo, altra malattia bollosa su base autoimmunitaria, le bolle si formano invece all'interno dell'epitelio per il fenomeno dell'acantolisi11.

All'immunofluorescenza diretta compaiono depositi lineari e omogenei di IgG lungo la membrana basale, tale esame consente di distinguere il pemfogoide cicatriziale da altre malattie vescicolo-erosive quali pemfigo e lichen erosivo. L'imunofluorescenza indiretta è negativa (o debolmente positiva) per auto-anticorpi anti cute-membrana basale e anti cute-sostanza intercellulare, il che consente di porre diagnosi differenziale rispettivamente con il pemfigoide bolloso e con il pemfigo[13].

Il trattamento[14] ha 3 obiettivi: ridurre la produzione di anticorpi, ridurre l'infiammazione e prevenire le recidive. Farmaci di elezione sono i cortisonici il cui utilizzo deve tener conto di eventuali altre patologie sistemiche correlate quali ipertensione, diabete, osteoporosi, glaucoma ecc. Se le lesioni si localizzano solo a livello gengivale si utilizza clobetasolo in gel adesivo sotto copertura antimicotica, 2 applicazioni al dì della durata di un'ora ciascuna mediante tray portafarmaco individuale realizzato dopo aver rilevato le impronte delle arcate, riducendo poi ad un'applicazione al giorno alla remissione delle lesioni.

Se sono interessate più sedi mucose orali si utilizza la terapia sistemica con prednisone 1mgxKg/die fino a remissione del 50% delle lesioni per scalare poi gradualmente la terapia associandola se necessario a trattamento topico.

Nei casi non responsivi a tale trattamento o nei pazienti in cui sia controindicato l'uso di cortisonici sistemici si possono utilizzare minociclina (100mg/die) o dapsone (25-150mg/die). Anche in questi casi si attende la remissione del 50% delle lesioni per scalare gradualmente la terapia associandola se necessario a trattamento topico.

Se il coinvolgimento è polidistrettuale al cortisonico per via sistemica si associano altri farmaci quali: azatioprina (1-2mgxKg/die), ciclofosfamide (0,5-2mgxKg/die) se è presente interessamento oculare, sulfapiridina (1,5-3g/die) o dapsone (25-150mg/die). Alla remissione significativa delle lesioni si scala gradualmente il cortisonico sistemico mantenendo l'immunosoppressore.

Durante la terapia cortisonica è fondamentale monitorare pressione arteriosa, funzionalità epatica, glicemia, mineralometria ossea, elettroliti.

Essendo il pemfogoide cicatriziale una patologia multisistemica il trattamento deve essere seguito di concerto con il dermatologo.

Mignogna et al[15]., han trattato con successo una serie di 6 pazienti resistenti al trattamento con steroidi ad alte dosi e con agenti immunosoppressori mediante infusione endovenosa di immunoglobuline. Tale trattamento ha permesso di risparmiare ai pazienti il 50% della dose di steroidi e immunosoppressori nei primi 3 mesi e un ulteriore 20% durante i cicli di mantenimento. Tale studio confermerebbe che come per altre malattie autoimmuni muco-cuanee il Pemfigoide cicatriziale può avvalersi di tale tipo di trattamento.

Il decorso è relativamente benigno ma la prognosi a lungo termine è imprevedibile, in alcuni casi ci può essere la guarigione in altri possono alternarsi fasi di miglioramento con fasi di riacutizzazione della malattia. Se vengono colpite le mucose oculari è fondamentale intervenire tempestivamente in quanto la malattia può esitare nella perdita della vista.

4-CONCLUSIONI

Durante le visite odontoiatriche è opportuno che il professionista dedichi il giusto tempo ad esaminare i tessuti molli orali allo scopo di identificare eventuali lesioni e, in presenza di sospetti quadri morbosi, istituisca un iter diagnostico che partendo dall'esame clinico e dall'anamnesi medica continui con l'eventuale richiesta di esami strumentali e/o laboratoristici e si concluda eventualmente con l'esecuzione di un prelievo bioptico escissionale (con rimozione dell'intera lesione) o incisionale (prelevando solo un pezzo della lesione) per l'esecuzione di un esame istologico e/o immunoistochimico. Solo il rigoroso rispetto di tutti i passaggi elencati consentirà di giungere ad una diagnosi di certezza dalla quale scaturirà la terapia. Va sottolineato inoltre che il cavo orale è spesso sede di lesioni che possono rappresentare una sola delle manifestazioni di quadri morbosi più ampi con interessamento anche di altri distretti corporei, la collaborazione dell'odontoiatra con altri specialisti di area medica deve essere senza dubbio vista in maniera positiva nell'obiettivo di mettere a disposizione del paziente competenze e conoscenze che consentono di giungere in maniera puntuale ad una diagnosi e di instaurare in tempi tempestivi l'idoneo trattamento.

5-RINGRAZIAMENTI

Si ringrazia la dr.ssa Paola Toto per la preziosa collaborazione nella gestione clinica del caso trattato.

6-BIBLIOGRAFIA